背景
以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的肿瘤免疫疗法重塑了晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗模式。程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是ICI中最常见且最有前景的靶点。与偶尔出现治疗耐药性和疗效有限的ICI单药治疗相比，针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的双重阻断免疫疗法作用于T细胞活化的不同阶段，协同增强针对癌细胞的免疫反应。这种新兴的双重疗法预示着肿瘤免疫治疗的新方向，但在提高疗效的同时，可能会增加药物相关不良反应的风险。最近双特异性抗体的出现使这种双重靶向变得更加可行，旨在减轻毒性而不损害疗效。
2024年7月27日，四川大学华西医院胸部肿瘤病房吴奕君/康凯及四川大学华西医院血液内科赵艾琳团队在JHematolOncol上发表了一篇名为“Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer”的文章，该文章针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的双重阻断免疫疗法在治疗肺癌中的作用，并进一步阐明其临床前机制和临床试验中的当前进展。此外，我们还对双重阻断疗法与其他策略的潜在组合提供了新的见解，以优化未来肺癌的治疗模式。
展开剩余88%PD-1和CTLA-4在肿瘤免疫中的作用
CTLA-4在T细胞初始活化阶段高水平表达，CTLA-4与CD28竞争APC细胞上的B7（也称为CD80和CD86）结合，向T细胞发送抑制信号。CTLA-4抑制剂可以通过靶向CTLA-4来恢复免疫活性。
在免疫应答的后期，PD-1在活化T细胞上表达，它通过其配体PD-L1和PD-L2抑制T细胞受体介导的效应功能。PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-1/PD-L1相互作用，从而发挥抗肿瘤作用。
癌症免疫治疗中的一个重大挑战是ICI治疗的耐药性，ICI耐药的机制可分为肿瘤内在因素和肿瘤外在因素。Tregs通过抑制性细胞因子和直接接触抑制效应T细胞（Teff）功能，从而限制炎症，促进自身耐受性。已经观察到Tregs浸润到许多类型的肿瘤中，这表明存在免疫抑制环境，由于无法增加Teffs或减少Tregs，可能导致免疫疗法耐药性。
双重免疫检查点抑制剂联合治疗的机制
PD-1/PD-L1和CTLA-4的双抑制剂联合治疗显著降低耗竭细胞毒性CD8+T细胞的比例，同时增加活性效应T细胞，包括活性CD8+和CD4+效应细胞，具有增强免疫反应的潜力。联合阻断PD-1和CTLA-4增强了Teffs的浸润，从而在肿瘤内产生非常有利的Teffs和Tregs的比例。研究发现双重阻断疗法的出现可以有效克服免疫耐受并且有助于重塑免疫记忆，从而促进长期免疫应答。
双特异性抗体的机制
双特异性抗体可以靶向多个免疫检查点来缓解免疫抑制表型，有效绕过TME的免疫耐受。针对共刺激分子的bsAbs可以增强T细胞介导的免疫反应。此外，bsAbs还具有独特的优势，可以交联两种类型的细胞或在细胞膜上顺式结合两种分子。通过调节两个结合位点的亲和力，bsAbs有助于最大限度地减少正常组织中的脱靶效应，并有助于减少治疗相关不良事件（TRAE）。这种治疗方式提高了癌症治疗的特异性。
双重免疫检查点抑制剂联合治疗药物现状
PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂联合的双重免疫疗法已获批用于多种癌症适应症，如nivolumab+ipilimumab方案，即PD-1与CTLA-4抑制剂的组合。这些抑制剂广泛应用于多种肿瘤类型的治疗，包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、间皮瘤和食管鳞状细胞癌。
Nivolumab单抗联合Ipilimumab单抗
I期试验CheckMate012（NCT01454102），II期试验CheckMate568，III期试验CheckMate227在晚期NSCLC患者中评估双重ICI联合治疗的疗效和安全性的研究。并联合治疗提高了安全性和更好的临床结果。并强调了TMB作为ICI联合治疗疗效的潜在的预测性生物标志物。除了NSCLC，还有许多临床实验在用来评估Nivolumab和Ipilimumab联合治疗在SCLC中双重免疫治疗的疗效和应用，并在SCLC的治疗中也展现了有效性和安全性。
Durvalumab联合tremelimumab治疗
在一项III期研究MYSTIC中，评估了对Durvalumab联合tremelimumab疗法对既往未治疗的晚期NSCLC的疗效，在亚组分分析中，发现与单药和化疗相比，单bTMB≥20mut/Mb的患者在双ICI联合治疗中OS显著改善。
双重ICI联合治疗的安全性和局限性
与ICI单药和化疗相比，双重ICI联合治疗显著提高了疗效，改善了继发性耐药，延长了缓解时间，并带来显著的生存获益。但是它还会存在增加TRAEs的风险，它和其他药物和治疗方式（化疗，放疗，靶向治疗）联合治疗的机会相当有限，它们可能会进一步提高TRAEs的风险。
双特异性抗体
双特异性抗体（BsAb）不仅可以增强免疫治疗的疗效，也可以减少治疗相关的毒性。其中PD-1/PD-L1与CTLA-4是ICI中最成熟的靶点，除此之外，还有许多热门靶点在肺癌治疗和发展中发挥重要作用，例如DLL3，ICOS，LAG-3，TIGIT等。
针对PD-1×CTLA-4的BsAb
Cadonilimab（AK104）是一种靶向PD-1和CTLA-4的人源化bsAb。作为对称四价双功能抗体，它以高亲和力同时结合肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上表达的PD-1和CTLA-4，实现共靶向效应，增强抗肿瘤疗效，同时提高安全性。临床试验COMPASSION-01（NCT03261011）证实在晚期实体瘤患者中，Cadonilimab表现出有前景的疗效和显著耐受性。
QL1706（PSB205）是一种双功能bsAb，包含抗PD-1IgG4和抗CTLA-4IgG1工程化单克隆抗体。此外，还采用了一种新型MabPair技术平台，有助于从单个宿主细胞中生产出与其天然形式非常相似的两种抗体，并制造成单一产品。在QL1706中，每个抗体都经过单独优化，抗CTLA-4抗体具有更短的消除半衰期（t1/2），以最大限度地减少暴露并降低irAE风险。
针对PD-L1×CTLA-4的BsAb
KN046是一种靶向PD-L1和CTLA-4的新型bsAb，能够抑制PD-L1与PD-1之间以及CTLA-4与CD80/CD86之间的相互作用。KN046可以介导TME中调节性T细胞的耗竭，从而增强抗肿瘤免疫应答，减轻免疫抑制。
针对其他抗原的BsAb
CTX-8371是由Compass公司开发的一种针对PD-1和PD-L1的bsAb，具有2+2对称结构，采用普通轻链技术。它通过多种途径将PD-1阳性细胞转化为PD-1阴性细胞，从而增强抗肿瘤功效。
AK112是一种靶向靶向PD-1和VEGF的⼈源化IgG1bsAb，AK112联合铂基双重疗法显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，可以作为晚期NSCLC患者的一线治疗，该方案于2015年批准上市。
Amivantamab是一种靶向EGFR和MET的bsAb，它已获得美国FDA的加速批准，可用于外显子20插⼊的NSCLC二线治疗，成为全球首个针对该突变的靶向治疗。
Tarlatamab是一种靶向δ样配体3（DLL3）和CD3的bsAb，用于治疗SCLC，并发现其有良好的安全性。FDA于2024年5月16日迅速批准Tarlatamab作为ES-SCLC的创新疗法。
双ICI和bsAbs的组合策略
联合化疗：对于NSCLC和⼩细胞肺癌，化疗仍然是主要的一线治疗方法之一。在肿瘤治疗过程中，化疗药物对免疫系统产生双向作用，在引起全身免疫抑制的同时，也会清除特定的免疫细胞，帮助重建新的免疫系统。在一项nivolumab和ipilimumab联合化疗的临床III期研究CheckMate9LA中，与单独化疗相比，联合化疗可延长生存期。将化疗和免疫治疗联合是一个很有前景的治疗策略。
联合放疗：放疗可通过多种机制触发局部和全身免疫应答，从而对肿瘤免疫产生多方面影响。例如促进DC的成熟，启动特异性免疫反应。免疫治疗可以增强远隔效应，而放疗可以放大免疫治疗的疗效。一项调查复发性SCLC的随机II期研究中将durvalumab和tremelimumab联合放疗（SBRT），发现双ICIs联合放疗治疗生存期延长了。
联合靶向治疗：研究发现靶向癌症治疗可触发肿瘤细胞的ICD，从而增强ICIs的疗效。这一发现使肿瘤靶向治疗与免疫治疗的结合成为可能，为克服耐药性和提高临床疗效提供了一种新的方法。一项III期临床试验IMspire150研究（NCT02908672）发现靶向治疗联合免疫治疗延长了PES。
联合其他疗法：将ICIs和CAR-T联合治疗可以提高CAR-T细胞治疗的临床疗效。除此之外，CAR-NK细胞治疗和巨噬细胞靶向治疗也具有潜力与免疫疗法联合治疗，为癌症治疗提供更多的选择和可能性。
总结
双重ICIs的免疫治疗可以增强肿瘤疗效，但是会存在TRAE的风险。BsAb的引⼊解决了这一挑战，实现了疗效和安全性的平衡。但是双重ICIs联合治疗和bsAb也都有其局限性，化疗，放疗，靶向治疗的联合治疗的出现为双重ICIs联合治疗和bsAb提供了新的可能。随着科学技术的不断进步，这些疗法将不断优化和发展，预示着癌症免疫治疗的新时代的到来。
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